Causal Arrow

In den 1990er Jahren entdeckten Forscher zufällig, dass zehn Fragen über die Kindheit eines Patienten Krankheit besser vorhersagen konnten als alles andere, was die Medizin routinemäßig misst. Die Durchführung kostet fast nichts, dauert etwa drei Minuten, und Patienten müssten sie nur ein einziges Mal in ihrem Leben machen, da ihre Antworten, sobald sie über 18 sind, sich nie ändern würden. Diese einfache Bewertung sagt die lebenslange Krankheitswahrscheinlichkeit genauso gut oder besser voraus als alle unsere aktuellen Standard-Screening-Instrumente zusammen: Blutdruck, Cholesterin, Rauchgeschichte und familiäre Krankheitsvorbelastung.

Die ACEs-Befragung besteht aus zehn Fragen über deine Kindheit vor dem 18. Lebensjahr, und du antwortest „ja, das ist mir passiert" oder „nein, das ist mir nicht passiert." Das ist alles. Wenn du bei 6 oder mehr der Fragen „ja, das ist mir passiert" geantwortet hast, ist deine Lebenserwartung im Durchschnitt 20 Jahre geringer als die deiner Altersgenossen, die alle Fragen mit nein beantwortet haben.

Die ursprüngliche Studie die herausfand, wie prädiktiv das war, verfolgte 17.421 Menschen über Jahrzehnte ihres Lebens. Zum Vergleich: die meisten klinischen Studien die unsere Versorgung über das gesamte medizinische Gesundheitsmodell hinweg diktieren, schreiben durchschnittlich 65 Patienten ein und dauern durchschnittlich 6-12 Wochen, wobei größere Phase-3-Studien bei etwa 3.000 gedeckelt sind. Die ursprüngliche Studie fokussierte auf eine risikoarme Population von überwiegend weißen, mittelständischen, hochschulgebildeten, versicherten Menschen. Sie stellten den Teilnehmern diese zehn einfachen Fragen über ihre Kindheit und verfolgten dann ihre Gesundheitsergebnisse über Jahrzehnte. Sie fanden, dass etwa 60% dieser Menschen mindestens ein Ja in ihrer Bewertung angaben, und einer von acht Menschen 4 oder mehr Ja angab. Und es gab eine direkte Dosis-Wirkungs-Beziehung: für jede zusätzliche Frage die mit Ja beantwortet wurde, waren die Gesundheitsergebnisse vorhersagbar schlechter. Es gab seither Hunderte von Studien in den 30 Jahren seit dieser Originalstudie, und durch diese erweiterte Forschung wurden dieselben Ergebnisse über viele verschiedene Populationen hinweg repliziert.

Jetzt schauen wir uns eine parallele Reihe von Forschung an, die über denselben 30-Jahres-Zeitraum durchgeführt wurde und zeigt, wie tatsächliche pathostastische Chemie im Körper auftaucht und wie das mit Krankheit korreliert.

Allostatic Load

Der Begriff „Allostase" wurde 1988 von Sterling und Eyer geprägt. Sie sahen etwas, das den Rahmen der Zeit herausforderte: sie bemerkten, dass schwarze Amerikaner weit höhere Raten von Bluthochdruck hatten als genetisch ähnliche Populationen in Westafrika. Sie hatten grundsätzlich dieselbe Genetik, aber existierten in verschiedenen Umgebungen, und sie zeigten sehr unterschiedliche Krankheitsraten. Der Glaube bis in die 1980er war, dass deine Gene und deine Konstitution (also ob du schwach oder robust warst) bestimmten, ob du krank wurdest und welche Krankheiten du bekamst. Diese Allostase-Arbeit bewies, dass unsere physiologischen Reaktionen nicht festgelegt waren, sondern sich tatsächlich adaptiv an den Kontext anpassten, was damals eine revolutionäre Erkenntnis war. Sie sahen Pathostase in Aktion: dieselbe Genetik die Krankheit oder Gesundheit produzierte, abhängig von der pathostastischen Last, also wie viel pathostastische Chemie man in sich trägt und wie lange.

Dann nahmen 1993 die Forscher Bruce McEwen und Eliot Stellar dieses Konzept weiter. Sie maßen dieselben Chemikalien die wir betrachtet haben: Cortisol, Katecholamine, Entzündungsmarker, metabolische Marker, und verfolgten was über die Zeit mit den Menschen passierte. Sie nannten die kumulative Belastung durch diese Chemikalien „Allostatic Load." Und was sie fanden, war, dass diese Chemikalien dysregulieren und dann durch verbundene Systeme kaskadieren, genau so wie unser Baum es vorhersagt.

In einer Studie verfolgten sie 738 Erwachsene über 5 Jahre und testeten 12 allostatische Biomarker. In dieser Studie fanden sie, dass für jeden einzelnen zusätzlichen Biomarker der bei der Eingangsuntersuchung außerhalb des Normalbereichs lag, Menschen 35% höhere Wahrscheinlichkeit hatten Typ-2-Diabetes zu entwickeln, 21% höhere Wahrscheinlichkeit für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, und 15-24% höhere Wahrscheinlichkeit für körperliche Beeinträchtigung, obwohl sie nach regulären medizinischen Maßstäben bei der Erstuntersuchung gesund erschienen.

Sobald sie diese Daten hatten, teilten sie die Teilnehmer in drei Gruppen: die mit 0-3 Biomarkern außerhalb des Bereichs (gesund), 4-5 außerhalb (mäßige Last) und 6 oder mehr außerhalb (hohe Last). Verglichen mit der gesunden Gruppe hatten Menschen mit nur 4-5 dysregulierten Markern fast die dreifache Wahrscheinlichkeit, in den nächsten 5 Jahren Diabetes zu entwickeln (2,78 Mal höher). Die mit 6 oder mehr dysregulierten Markern hatten mehr als die doppelte Wahrscheinlichkeit für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (2,32 Mal) und die doppelte bis dreifache Wahrscheinlichkeit für körperliche Beeinträchtigung. Das waren Menschen die nach medizinischen Standards in Ordnung schienen, und dieses Modell konnte ihre Krankheitsentwicklung Jahre vor dem Auftreten von Symptomen akkurat vorhersagen. Und diese Befunde sind über Populationen hinweg konsistent. Viele Studien wurden weltweit durchgeführt die dieselben Muster zeigen. Die Beziehung hält über Altersgruppen und kulturelle Kontexte. Höhere allostatische Last bedeutet schlechtere Gesundheitsergebnisse.

Bis heute sagen Tausende von Artikeln, 2.465 zum Zeitpunkt dieser Veröffentlichung, und über 30 Jahre Daten Krankheit weit besser voraus und erklären sie besser als alles, worauf wir derzeit als Grund oder Ursache zeigen, und dennoch wird diese ganze Forschung größtenteils nicht in der medizinischen Ausbildung gelehrt. Und das liegt wahrscheinlich zu einem großen Teil daran, dass die Forscher die Lösung als „Stress reduzieren und Coping verbessern" rahmten, was, wie wir alle wissen, nicht wirklich viel bewirkt. Sie sehen das als etwas das Krankheit verstärkt, nicht als etwas das sie verursacht. Aber was diese Forschung sehr gut zeigt, ist, dass das Verfolgen pathostastischer Chemikalien und Marker VOR Krankheitsankunft Krankheit besser vorhersagt als alles andere was wir messen. Genau wie ACEs es tun.

Korrelation vs. Kausalität

Neben Adipositas ist eine der Haupttheorien die wir darüber haben, woher Krankheiten kommen, die Genetik. Also schauen wir uns das als Nächstes an.

1993 entdeckten sie, dass die Huntington-Krankheit durch eine spezifische genetische Mutation verursacht wird, eine CAG-Repeat-Expansion im Huntingtin-Gen. Die Medizin identifizierte das durch die Untersuchung von Familien in denen Huntington über Generationen auftrat, fand die Mutation bei betroffenen Individuen und schlussfolgerte, die Mutation verursache die Krankheit mit nahezu vollständiger Penetranz, was bedeutet sie sagten, dass so ziemlich jeder mit dem Gen die Krankheit bekommen wird. Aber die Sache ist: sie testeten nur Menschen die bereits die Huntington-Krankheit hatten, oder Familienmitglieder von Menschen mit der Huntington-Krankheit. Sie fanden die Mutation bei Menschen mit der Krankheit, bestätigten dass sie vererbt wurde, und erklärten sie für voll penetrant. Was die Definition von Selektionsbias ist. Aber wegen dieser scheinbar vollen Penetranz wurde die Huntington-Krankheit zum Aushängeschild für genetische Kausalität.

Aber als sie dann 23 Jahre später endlich die Allgemeinbevölkerung screenten, in einer Studie von 2016 mit über 7.000 Menschen, fanden sie, dass ungefähr 1 von 400 Individuen das expandierte CAG-Repeat trägt, das mit der Huntington-Krankheit assoziiert ist. Das sind 250 pro 100.000 Menschen. Aber die Huntington-Prävalenz liegt nur bei etwa 5-13 pro 100.000. Was bedeutet, dass ungefähr 95-98% der Menschen mit „dem Huntington-Gen" nie die Huntington-Krankheit entwickeln. Zum Kontext: die Expression von Huntington hängt davon ab, wie oft die CAG-Sequenz sich wiederholt, irgendwo von 36 bis 41+ Wiederholungen gilt als „Krankheitsbereich," wobei höhere Zahlen mit schwereren Symptomen und früherem Beginn assoziiert sind. Als sie endlich die Allgemeinbevölkerung anschauten statt nur symptomatischer Familien, fanden sie, dass die Mutation zu haben nicht tatsächlich bedeutet, dass man die Krankheit entwickeln wird. Bis zu 86% der Menschen mit 36 Wiederholungen, dem unteren Ende des Bereichs, bekamen die Krankheit nie in ihrem Leben. Sie fanden 10 Menschen im Alter von 67-95 mit 36-39 Wiederholungen die keine Anzeichen von Huntington zeigten. Selbst bei 40-41 Wiederholungen, traditionell der „volle Penetranz"-Bereich genannt wo die Krankheit unvermeidlich sein sollte, dokumentierten sie asymptomatische Träger. Die Mutation ist weit verbreiteter als die Krankheit. Die meisten Träger werden nie krank.

Also wie rigorose Forschungsstandards sehr klar machen: wenn man nur Menschen testet die die Krankheit haben oder in Familien sind wo sie auftritt, und man eine genetische Mutation bei diesen Menschen findet, kann man nicht schlussfolgern, dass jeder mit dieser Mutation die Krankheit bekommt. Das ist Korrelation, nicht Kausalität, was bedeutet, man kann nur schlussfolgern, dass jeder mit der Krankheit die Mutation hat, und das ist eine sehr andere Behauptung. Aber trotzdem wird der Glaube, dass Genetik determinierend ist, immer noch ziemlich stark geglaubt, obwohl wir wissen, dass es nicht stimmt. Und derselbe Fehler zieht sich durch die Genforschung bei den meisten chronischen Krankheiten. Sie untersuchen kranke Menschen, finden genetische Varianten die in kranken Populationen häufiger sind als in gesunden, und erklären diese Varianten für krankheitsverursachend. Aber sie screenen nicht alle mit diesen Varianten um zu sehen, wie viele nie krank werden. Sie untersuchen nicht, was Expression versus Nicht-Expression bestimmt. Sie schauen nur dort wo sie erwarten Krankheit zu finden, und schlussfolgern dann, dass das was sie finden, universell ist.

Selbst für den vollen Penetranz-Bereich, 40+ CAG-Wiederholungen wird als sicheres Todesurteil für Huntington betrachtet, haben wir nur je kranke Menschen und ihre Familien untersucht. Weil diese seltener sind, fand die oben genannte Studie mit über 7.000 Menschen in der Allgemeinbevölkerung nur 3 Personen im vollen Penetranz-Bereich, was bedeutet, wir haben keine Ahnung ob es Menschen gibt die keine Familienmitglieder mit Huntington haben, die mit 40+ CAG-Wiederholungen herumlaufen und keine Krankheit haben. Wir müssten eine viel größere Bevölkerungsstudie durchführen um diese Behauptung aufzustellen.

Und dann gibt es etwas das „Huntington-Phänokopie" genannt wird. Das sind Menschen die sich präsentieren als hätten sie die Huntington-Krankheit, die aber das Gen überhaupt nicht haben. Die Reaktion war, nach anderen Genen zu suchen die es erklären könnten, weil an diesem Punkt Genetik die Erklärung ist. Also wenn das Gen nicht da ist, scheint die einzig vernünftige Erklärung zu sein, es muss ein anderes Gen sein das wir noch nicht gefunden haben. Die aktuelle Schätzung ist, dass etwa 20% der vermuteten Huntington-Fälle Phänokopien sind, das ist einer von fünf Menschen. Was bedeutet, dass das Gen zu haben die Krankheit nicht garantiert, und man die Krankheit tatsächlich bekommen kann ohne dass das Gen überhaupt vorhanden ist.

Wenn selbst die „genetischste" Krankheit der Medizin von etwas jenseits des Gens abhängt um sich auszudrücken, und das Gen sie nicht immer verursacht, dann ist Genetik nicht die Ursache, es ist eine Verwundbarkeit. Es ist wo die Kette bricht.

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Also jetzt haben wir viel über medizinische Diagnose durchgegangen, aber was ist mit psychiatrischen? Wie kam es überhaupt, dass Störungen des Gehirns irgendwie separat von Störungen des Körpers landeten, wo sie doch alle vom selben Tier stammen?

Es stellt sich heraus, die Antwort ist nicht medizinisch oder wissenschaftlich, sie ist historisch und institutionell. Also schauen wir uns an, wie diese Trennung passierte und warum sie trotz aller gegenteiligen Evidenz bestehen bleibt.